Dr. Saiman L. a 107-členný kolektiv z AZ0004 Azithromycin Study Group na Columbia University, Department of Pediatrics v New Yorku v USA provedli multicentrickou randomizovanou dvojitě slepou placebem kontrolovanou studii v období únor 2007 až červenec 2009 na 40 centrech CF péče v USA a Kanadě. Ze 324 účastníků bylo 260 randomizováno na azithromycin. Volitelná kritéria zahrnovala věk 6 až 18 let, FEV(1) předpokládaných alespoň 50% a kultury respiračního traktu negativní na P. aeruginosa za alespoň 1 rok. Randomizace byla rozvrstvena na věk 6 až 12 let vs 13 až 18 let podle CF centra. Aktivní skupina (n = 131) dostávala 250 mg (váha 18 – 35,9 kg) nebo 500 mg (váha ≥ 36 kg) azithromycinu 3 dny v týdnu (PO-ST-PÁ) po dobu 168 dnů. Kontrola (n = 129) dostávala identicky balené placebové tablety ve stejném schématu. Primárním výstupem byla změna FEV(1). Ověřovací výstupy zahrnovaly doplňkové endpointy plicní funkce, plicní exacerbace, změny ve váze a výšce, nové užití antibiotik a hospitalizace. Monitorovány byly mikrobiologické změny a nežádoucí příhody.
Střední věk (odchylka) účastníků byl 10,7 (3,17) roku. Střední (odchylka) FEV(1) ve výchozím stavu a za 168 dnů byl 2,13 (0,85) l a 2,22 (0,86) l u azithromycinu a 2,12 (0,85) l a 2,20 (0,88) l u placeba. Rozdíl změny FEV(1) mezi azithromycinem a placebem byl 0,02 l (95% CI -0,05 až 0,08; P = 0,61). Žádný z ověřovacích endpointů plicní funkce nebyl statisticky signifikantní. Plicní exacerbace se vyskytly v 21% u azithromycinu a v 39% u placeba. U azithromycinu bylo 50% snížení exacerbací (95% CI 31% až 79%) a zvýšení tělesné hmotnosti o 0,58 kg (95% CI 0,14 až 1,02) ve srovnání s placebem. Nebyly signifikantní rozdíly mezi skupinami ve výšce, užití intravenozních nebo inhalovaných antibiotik nebo hospitalizacích. U azithromycinu nebylo zvýšené riziko nežádoucích příhod, ale účastníci měli méně kašle (-23% léčebný rozdíl; 95% CI -33% až -11%) a méně produktivního kašle (-11% léčebný rozdíl; 95% CI -19% až -3%) ve srovnání s placebem. U dětí a adolescentů s CF neinfikovanou P. aeruginosa nevedla léčba azithromycinem po 24 týdnů ke zlepšení plicní funkce.
Zdroj: JAMA 2010 May 5; 303 (17): 1707 - 15

Dr. Frans H. Rutten a kolektiv z University Medical Center Utrecht v Nizozemí provedli studii u velkého reprezentativního vzorku pacientů s CHOPN s různými profily kardiovaskulárního rizika a s dlouhým sledováním. Užívání betablokátorů u nich bylo spojeno s 32% snížením rizika smrti (upravené HR 0,68) a 29% snížením rizika exacerbace CHOPN (upravené HR 0,71). „Je příliš brzo doporučit preskripci betablokátorů všem pacientům s CHOPN nezávisle na tom, zda mají kardiovaskulárí nemoc nebo hypertenzi.“ Současná studie je pouze observační. Přehled byl proveden ze záznamů o 2230 mužích a ženách ve věku 45 let a starších (průměr 64,8 roku) včetně 44,9% s komorbidním kardiovaskulárním onemocněním. Když byla zahrnuta hypertenze a diabetes, procento kohorty s komorbiditami stouplo na 66,3%. Betablokátory (zejména kardioselektivní) užívalo 665 pacientů (29,8%), zbylých 1565 ne.
Za více jak průměrných 7 let zemřelo 686 pacientů (30,8%). Poměry smrti byly vyšší u pacientů s nebetablokátorovou terapií (32,3% vs 27,2%; P = 0,02). Navíc mělo 1055 pacientů (47,3%) během sledování alespoň jedno vzplanutí CHOPN a opět častěji u pacientů s nebetablokátory (49,3% vs 42,7%; P = 0,005). Přesto do doby velkých randomizovaných kontrolovaných studií by se u pacientů bez kardiovaskulárních komorbidit „betablokátory neměly používat u CHOPN“.
Zdroj: Arch Intern Med 2010; 170: 849-850, 880-887

Dr. de Jager J. a kolektiv z Department of Ophthalmology at Academic Medical Center in Amsterdam v Nizozemí provedli multicentrickou randomizovanou placebem kontrolovanou studii u ambulantních pacientů na klinikách 3 neakademických nemocnic v Nizozemí. Pacientů bylo 390 s diabetem 2 léčeným insulinem. Pacienti byli randomizováni na 850 mg metforminu nebo placebo 3x denně 4,3 roku. Hlavními výstupy byla procentuální změna hladin vitaminu B12, folátu a homocysteinu od výchozího stavu za 4, 17, 30, 43 a 52 měsíců.
Ve srovnání s placebem byl metformin spojen se středním snížením hladiny vitaminu B12 o -19% (95% CI -24% až -14%; P < 0,001) a folátu o -5% (95% CI -10% až -0,4%; P = 0,033) a zvýšením hladiny homocysteinu o 5% (95% CI -1% až 11%; P = 0,091). Po úpravě na BMI a kouření nebyl nalezen žádný signifikantní efekt metforminu na hladiny folátu. Absolutní riziko deficitu vitaminu B12 (< 150 pmol/l) na konci studie bylo o 7,2 procentních bodů vyšší u metforminu než u placeba (95% CI 2,3 až 12,1; P = 0,004) s počtem nutným k poškození 13,8 za 4,3 roku (95% CI 43,5 až 8,3). Absolutní riziko nízké hladiny vitaminu B12 (150 – 220 pmol/l) na konci studie bylo o 11,2 procentních bodů vyšší u metforminu (95% CI 4,6 až 17,9; P = 0,001) s počtem nutným k poškození 8,9 za 4,3 roku (95% CI 21,7 až 5,6). Pacienti s deficitem vitaminu B12 na konci studie měli střední hladinu homocysteinu 23,7 μmol/l (95% CI 18,8 až 30,0 μmol/l) ve srovnání se střední hladinou homocysteinu 18,1 μmol/l (95% CI 16,7 až 19,6 μmol/l; P = 0,003) u pacientů s nízkou hladinou vitaminu B12 a 14,9 μmol/l (95% CI 14,3 až 15,5 μmol/l; P< 0,001 ve srovnání s deficitem vitaminu B12; P = 0,005 ve srovnání s nízkým vitaminem B12) u pacientů s normální hladinu vitaminu B12 (> 220 pmol/l).
Dlouhodobá léčba metforminem zvyšuje riziko deficitu vitaminu B12, což vede ke zvyšování hladin homocysteinu.
Zdroj: BMJ 2010 May 20; 340: c2181. doi: 10.1136/bmj.c2181
komentář v: BMJ 2010; 340: c2198

Dr. Andriole G.L. a kolektiv skupiny REDUCE z Division of Urology na Washington University School of Medicine in St. Louis v USA provedli 4letou multicentrickou randomizovanou dvojitě slepou placebem kontrolovanou paralelní studii, ve které srovnávali dutasterid 0,5 mg/den s placebem. Do studie byli zahrnuti muži ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10,0 ng/ml a s jednou negativní biopsií (6 – 12 jader) během 6 měsíců před studií. Subjekty podstoupily 10jadernou transrektální ultrazvukovou biopsii za 2 a 4 roky.

Ze 6729 mužů, kteří podstoupili biopsii nebo chirurgický zákrok, byla rakovina detekována u 659 z 3305 s dutasteridem ve srovnání s 858 z 3424 s placebem (snížení RR dutasteridu o 22,8%; 95% CI 15,2 až 29,8) za 4 roky (P < 0,001). Celkově v 1. až 4. roce z 6706 mužů, kteří podstoupili jehlovou biopsii, bylo 220 tumorů s Gleason skore 7 – 10 u 3299 s dutasteridem a 233 z 3407 s placebem (P = 0,81). Během let 3 a 4 bylo 12 tumorů s Gleason skore 8 – 10 u dutasteridu ve srovnání s pouze 1 u placeba (P = 0,003). Dutasterid ve srovnání s placebem vedl ke snížení poměru akutní urinární retence (1,6% vs 6,7%; 77,3% relativní snížení). Incidence nežádoucích příhod byla podobná se studiemi dutasteridu u benigní hyperplazie prostaty, vyjma relativní incidence složené kategorie srdečního selhání, která byla vyšší u dutasteridu (0,7% (30 mužů) vs 0,4% (16 mužů); P = 0,03).

Zdroj: N Engl J Med. 2010 Apr 1; 362 (13): 1192-1202

Komentář v N Engl J Med. 2010 Apr 1; 362 (13): 1237-8

Mezinárodní kolektiv z International Agency for Research on Cancer (IARC-WHO) se sídlem v Lyonu ve Francii provedl vnořenou studii kontrol v rámci studie EPIC, takto kohorty více jak 520000 účastníků z 10 západoevropských zemí. 1248 případů kolorektální rakoviny, která se vyvinula po zahrnutí do kohorty, bylo spárováno s 1248 kontrolami. Hladina cirkulujícího vitaminu D (25-hydroxy-vitamin-D; 25-(OH)D) byla měřena enzymovou imunoesejí. Data o dietě a životním stylu byla získána z dotazníků. Poměry incidence a 95% konfidenční intervaly pro riziko kolorektální rakoviny vzhledem k hladině 25-(OH)D a úrovním příjmu dietního vápníku a vitaminu D byly předběžně vypočítány z multivariačních podmíněných logistických regresních modelů s úpravou na potenciální dietní a další nepřesnosti.

Hladina 25-(OH)D ukázala silnou inverzní lineární dávkovou spojitost s rizikem kolorektální rakoviny (P pro trend < 0,001). Ve srovnání s předdefinovanou střední hladinou 25-(OH)D 50,0 - 75,0 nmol/l byly nižší hladiny spojeny s vyšším rizikem rakoviny (< 25,0 nmol/l: poměr incidence 1,32; 95% CI 0,87 až 2,01; 25,0 - 49,9 nmol/l: 1,28; 1,05 až 1,56) a vyšší hladiny spojeny s nižším rizikem (75,0 - 99,9 nmol/l: 0,88; 0,68 až 1,13; ≥ 100,0 nmol/l: 0,77; 0,56 až 1,06). V analýzách po kvintilech hladiny 25-(OH)D měli pacienti v nejvyšším kvintilu 40% nižší riziko kolorektální rakoviny než v nejnižším kvintilu (P < 0,001). Podskupinová analýza ukázala silnou spojitost s rakovinou kolonu, ale ne rekta (P pro heterogenitu = 0,048). Větší dietní přísun vápníku byl spojen s nižším rizikem kolorektální rakoviny. Dietní vitamin D nebyl spojen s rizikem choroby. Nálezy se nelišily u pohlaví a nebyly změněny korekcemi na období nebo měsíc odběru krve. Výsledky této velké observační studie tedy indikují silnou inverzní spojitost mezi hladinami prediagnostikovaného 25-(OH)D a rizikem kolorektální rakoviny u západoevropské populace.

Zdroj: BMJ 2010 Jan 21; 340: b5500. doi: 10.1136/bmj.b5500.

Dr. Griffiths C.E. a kolektiv ACCEPT Study z University of Manchester a Manchester Academic Health Science Centre v Manchesteru ve Velké Británii randomizovali 903 pacientů se střední až těžkou psoriázou na subkutánní injekce ustekinumabu (blokátor IL-12 a IL-23) 45 nebo 90 mg, nebo vysokodávkovaný etanercept (inhibitor TNF-alfa) 50 mg 2x týdně 12 týdnů. Primárním endpointem bylo množství pacientů s alespoň 75% zlepšením indexu psoriatické plochy a závažnosti PASI za 12 týdnů, sekundárním endpointem bylo zmizení nebo minimální choroba na základě lékařského celkového hodnocení. Účinnost a bezpečnost přechodu z etanerceptu na ustekinumab byly hodnoceny po 12 týdnech.

Alespoň 75% zlepšení v PASI za 12 týdnů bylo u 67,5% pacientů s 45 mg ustekinumabu a 73,8% s 90 mg ve srovnání s 56,8% s etanerceptem (P = 0,01 a P < 0,001, respektive). Podobně na základě lékařského celkového hodnocení choroba zmizela nebo byla minimální u 65,1% pacientů s 45 mg ustekinumabu a 70,6% s 90 mg ve srovnání se 49,0% s etanerceptem (P < 0,001 pro obě srovnání). Mezi pacienty bez odpovědi na etanercept mělo 48,9% alespoň 75% zlepšení v PASI během 12 týdnů po přechodu na ustekinumab. Jedna nebo více nežádoucích příhod se objevily během 12. týdne u 66,0% pacientů s 45 mg ustekinumabu a 69,2% s 90 mg a u 70,0% s etanerceptem; 1,9%, 1,2% a 1,2%, respektive, mělo závažné nežádoucí příhody. Bezpečnostní profily byly podobné před i po přechodu z etanerceptu na ustekinumab. Ustekinumab je lepší.

Zdroj: N Engl J Med 2010 Jan 14; 362 (2): 118-28

Mezinárodní kolektiv ze studie TRANSFORMS provedl 12měsíční dvojitě slepou dvojitě falešnou studii, kdy randomizoval 1292 pacientů s relabující remitující sklerozou multiplex se současnou historií alespoň 1 relapsu na orální fingolimod (FTY720; modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru; brání výstupu lymfocytů z lymfatických uzlů) v denní dávce 1,25 nebo 0,5 mg, nebo na intramuskulární interferon beta-1a v týdenní dávce 30 μg. Primárním endpointem byl roční poměr relapsu. Klíčovými sekundárními endpointy byl počet nových nebo zvětšených lézí na zobrazení magnetickou rezonancí MRI za 12 měsíců a progrese postižení trvající alespoň 3 měsíce.

Studii završilo celkem 1153 pacientů (89%). Roční poměr relapsu byl signifikantně nižší u obou skupin fingolimodu 0,20 (95% CI 0,16 až 0,26) u 1,25 mg a 0,16 (95% CI 0,12 až 0,21) u 0,5 mg než u interferonu 0,33 (95% CI 0,26 až 0,42; P < 0,001 pro obě srovnání). MRI nálezy podpořily primární výsledky. Nebyly poznat signifikantní rozdíly v progresi postižení. Ve skupině 1,25 mg fingolimodu se objevily 2 fatální infekce: diseminovaná primární varicella zoster a encefalitida herpes simplex. Další nežádoucí příhody u fingolimodu byly nefatální infekce herpesviru, bradykardie a AV blok, hypertenze, makulární otok, rakovina kůže a zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Mezinárodní kolektiv jiné studie FREEDOMS provedl 24měsíční dvojitě slepou randomizovanou studii u pacientů ve věku 18 až 55 let se skore 0 až 5,5 škály Expanded Disability Status Scale a kteří měli 1 nebo více relapsů v předchozím roce nebo 2 nebo více relapsů v předchozích dvou letech. Pacienti dostávali orální fingolimod 0,5 nebo 1,25 mg denně nebo placebo. Endpointy zahrnovaly roční poměr relapsu (primární) a čas do progrese postižení (sekundární).

Z 1272 pacientů studii završilo celkem 1033 (81,2%). Roční poměr relapsu byl 0,18 u 0,5 mg, 0,16 u 1,25 mg a 0,40 u placeba (P < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Fingolimod v obou dávkách signifikantně snižoval riziko progrese postižení za 24 měsíce (HR 0,70 a 0,68, respektive, P = 0,02 vs placebo pro obě srovnání). Kumulativní pravděpodobnost progrese postižení (potvrzené po 3 měsících) byla 17,7% u 0,5 mg, 16,6% u 1,25 a 24,1% u placeba. Obě dávky fingolimodu byly lepší než placebo s ohledem na měření MRI (P < 0,001 pro obě srovnání za 24 měsíců). Příčiny přerušení studie a nežádoucích příhod kvůli fingolimodu zahrnovaly bradykardii a AV blok při iniciaci fingolimodu, makulární otok, zvýšené hladiny jaterních enzymů a slabá hypertenze.

Zdroje: N Engl J Med 2010 Jan 20 [Epub ahead of print] (10.1056/NEJMoa0907839); (10.1056/NEJMoa0909494)

Dr. Roger-Megiddo I. a kolektiv z Cardiovascular Health Research Unit na University of Washington v Seattlu v USA provedli populační studii případů-kontrol. Případy (n = 353) byly ve věku 30 až 79 let, byly farmakologicky léčeny a měly diagnostikovaný první fatální nebo nefatální infarkt myokardu nebo iktus v letech 1989 až 2005. Kontroly (n = 952) byly randomované vzorky členů Group Health, kteří byli farmakologicky léčeni. Kolektiv výzkumníků vyloučil individua se srdečním selháváním, evidentní koronární chorobou, diabetem nebo chronickou renální chorobou. Sledovány byly dvoukombinace: diuretika + betablokátory; diuretika + blokátory kalciových kanálů; diuretika + ACE inhibitory nebo blokátory receptoru angiotensinu. Hlavními výstupy byl infarkt myokardu nebo iktus.

Ve srovnání s kombinací s betablokátory měli uživatelé kombinace s blokátory vápníkových kanálů vyšší riziko infarktu myokardu (upravený poměr rozdílu OR 1,98; 95% CI 1,37 až 2,87), ale ne iktu (OR 1,02; 95% CI 0,63 až 1,64). Rizika infarktu myokardu a iktu u kombinace s ACE inhibitory nebo AT1 blokátory byla slabě ale nesignifikantně nižší než u kombinace s betablokátory (MI: OR 0,76; 95% CI 0,52 až 1,11; iktus: OR 0,71; 95% CI 0,46 až 1,10).

Zdroj: BMJ 2010 Jan 25; 340: c130. doi: 10.1136/bmj.c103.